Современные медицинские технологии терапии больных хроническим вирусным гепатитом 1 страница

Сегодня мировым стандартом в лечении вирусного гепатита С стала комбинированная терапия ИФН и рибавирином. Важно отметить, что свой антивирусный эффект рибавирин оказывает только в присутствии ИФН (монотерапия рибавирином неэффективна), что снижает формирование резистентности HCV к препарату. Хотя у 20-25% больных на фоне монотерапии рибавирином уровень трансаминаз нормализуется, а после отмены препарата происходит возврат повышенных показателей ферментов.

На сегодняшний день «золотым стандартом» лечения считается терапия с применением интерферона и рибавирина. Рибавирин, аналог нуклеозидов, позволяет добиться снижения уровня аминотрансфераз и уровня РНК вируса только в присутствии интерферона.

По данным специалистов Кокрановской группы [по изучению заболеваний печени, (Brok J., et.al., 2005)] анализ 72 протоколов клинических исследований (выборка включала 9991 пациента) с применением интерферона+рибавирина, выявил гистологический и вирусологический ответ у 40% больных. При этом отмечено множество нежелательных реакций (гематологического, дерматологического, гастроэнтерологического типов), возникших на фоне терапии, негативно сказываясь на качестве жизни пациентов. На выраженные побочные эффекты с отменой препаратов в 56% случаев, указывают в своих исследованиях T. Nacamura et.al. (2005), Y.Iwasaki.(2006).

В многоцентровых исследованиях (43 научных центра - 832 больных), описан стойкий вирусологический ответ, колеблющийся от 9 до 43% случаев. У пациентов, не «ответивших» на лечение интерфероном, а применение рибавирина и ИФН-альфа, привело к стойкой ремиссии в 29% случаев. У больных, не ответивших на первичный курс моно-ИФН-терапии (в 52% случаев), отмечен рецидив заболевания.

С целью совершенствования терапии A.Tsubota et al. (2004) апробировал, при хроническом гепатите С у больных с 1b генотипом, терапию интерфероном, используя его в высоких дозах (интерферон назначался по 6 млн МЕ ежедневно в течение двух недель, а затем в течение 22 -х недель три раза в неделю также по 6 млн МЕ), а рибавирин вводился больным в дозе 800 мг/сутки длительностью 24 недели; получен биохимический ответ у 81% больных, ранний вирусологический в 66% случаев, а устойчивый вирусологический ответ сохранился лишь у 19% больных.

В ряде стран мира, с целью повышения оказания качества медицинской помощи больным с хроническим гепатитом С, приняты стандарты лечения, предусматривающие применение пегилированных интерферонов в комбинации с рибавирином.

По данным I.M.Jacobson et.al. (2005), больные 1 генотипом, не ответившие на монотерапию интерфероном и терапию с рибавирином (321 человек) дали вирусологический ответ лишь в 16% случаев, а C.Camma (2005), получил вирусологический ответ у больных с 1-м генотипом в 54-56% случаев.

Рандомизированные исследования, проведенные Барбакадзе Г.Г. (2005), позволили установить, что применение пегилированного интерферона с рибавирином (при 1 генотипе) обеспечивает устойчивый вирусологический ответ в 45% случаев.

Естественное течение хронического вирусного гепатита С характеризуется формированием фиброза печени, прогрессирование которого приводит к развитию цирроза печени. Использование препаратов интерферонового ряда и ненуклеозидных аналогов вероятно способно замедлить прогрессирование фиброза печени и снизить частоту формирования гепатоцеллюлярного рака. Вместе с тем, можно отметить один обнадеживающий факт, что даже при отсутствии биохимического и вирусологического ответа, у больных, получавших интерфероны, отмечается позитивный гистологический ответ, характеризующийся уменьшением выраженности воспалительного процесса в печени. Однако, значительные экономические затраты, связанные с лечением, а также высокая частота развития нежелательных побочных реакций от лечения, снижают приверженность пациентов к терапии.

В этой связи, понятен интерес исследователей, направленный не только на повышение эффективности противовирусной терапии, но и на снижение частоты развития нежелательных явлений, возникающих на фоне лечения. Следует отметить, что более 25% пациентов, имеющих 1 генотип, «уходят из терапии», а Shiffman M.L. (2006) уверен, что больные с 1 генотипом, имеющие высокую «вирусную нагрузку» и фиброз печени, на терапию не отвечают. T.E.DantzlerP.J. et. al.(2003), Thuiuvath et. al. (2005), убеждены в неэффективности (в 50 -60% случаев) стандартных схем терапии хронического гепатита С, предлагая усилить терапию амантадином с увеличением дозы рибавирина, обосновывая это получением биохимического ответа у 47%, а вирусологического - у 25-30% пациентов с сохранением его в 11-13% случаев.

В исследованиях T.Bizollon et.al., (2005) у больных с генотипом 1 (82%), с использованием амантадина (200 мг ежедневно в течение 48 недель), получен биохимический ответ в 75%, а устойчивый вирусологический ответ - в 33% случаев. Stauber R.E. (2004), считает, что «тройная терапия» длительностью 3- месяца обеспечивает ранний вирусологический ответ в 34% случаев, с сохранением устойчивого вирусологического ответа только у 15% больных.

Olveria A., et.al. (2003), включил в комплексную терапию амантадин 39 больным с 1 генотипом, не ответившим на терапию интерфероном и рибавирином. Вирус не выявлялся у 12.8% больных в течение 48 недель, и у 5.1% пациентов после 24 недель терапии. Вирусологический ответ получен в 26.3% случаев, а устойчиво сохранился - у 10.5% больных.

Существующая противовирусная терапия не обеспечивает ожидаемого терапевтического эффекта, вызывая нежелательные реакции (анемия, депрессия, почечная патология и другие).

В патогенезе HСV-инфекции существенное значение имеет репликативная активность вируса и его взаимодействие с иммунной системой человека, поскольку элиминация вируса обеспечивается адекватным иммунным ответом, а недостаточная интенсивность иммунного воспаления способствует персистенции вируса. Улучшить качество проводимой терапии, с включением в комплекс лечебных мероприятий иммуномодуляторов, модулирующих реакции иммунного ответа (синтез цитокинов) попытались V.K. Rustgi (2005), L. Milazzo (2006),.

Особое значение в медицинской практике приобрело лечение хронического гепатита С, при котором блокада системы интерферона имеет серьезные последствия и сильно ограничивает (затрудняет) терапевтические подходы. Что достигается лечением хронического гепатита С препаратами интерферона и рибавирином? Снижение «вирусной нагрузки?» Но эта «вирусная нагрузка возникает в результате длительной поддержки пороговой репликации путем перестройки иммунной системы и, особенно, баланса цитокинов.

Даже если не предавать значения полученной у 40% больных резистентности к препаратам интерферона, то сроки лечения у хорошо отвечающих на терапию пациентов позволяют говорить, что современная терапия гепатита С, с точки зрения стратегии экспрессии вирусного генома, при длительном применении нуждается в корректировке.

Вирус гепатита С не дает прямого цитопатического эффекта, цитолиз гепатоцитов не связан с активной репродукцией вируса, или действием его белков на клеточные функции. Репликация РНК обеспечивает эффективную индукцию активности протеинкиназы (PKR), определяющей функциональный ответ клеток на действие интерферона, оказывающего прямое действие на репликацию РНК вируса гепатита С. Если с рибавирином можно обсуждать опосредованные влияния на вирусную репродукцию, то для амантадина существует только одна мишень среди вирусных белков, это белок р7, являющийся аналогом гриппозного белка М2. Препараты адамантанового ряда, действуя как блокаторы вирусспецифических ионных каналов, не позволяют выявить в его структуре адамант связывающие сайты, но другие производные этой группы, могут оказаться более эффективны в подавлении функции белка р7 вируса гепатита С. Большие перспективы связываются с соединениями борадаматана, которые связываются с CD81-рецепторами, специфичными для гепатита С на клетках печени.

Основываясь на изменениях в структуре гена белка NS5a (являющегося ключевым в жизненном цикле и патогенности вируса гепатита С), показано, что белок является прямым ингибитором дс-РНК зависимой протеинкиназы PKR, подавляет индукцию противовирусной защиты к интерферонам. В структуре белка NS5a идентифицирован домен («область детерминации чувствительности к интерферону» - ISDR), который детерминирует связывание белка NS5a с протеинкиназой PKR, блокируя ферменты. Резистентность к интерферону реализуется через связывание белка NS5a с PKR, блокируя процесс трансляции, в результате, не происходит индуцированной интерфероном остановки трансляции, а вирусная РНК эффективно транслируется в инфицированных клетках, что имеет принципиальное значение для развития репликативного цикла вируса.

Возвращаясь к белку NS5a, необходимо сказать, что он приводит к нарушению окислительного фосфорилирования в митохондриях и усилению генерирования свободных радикалов, за счет освобождения кальция из эндоплазматического ретикулума в цитоплазму, вызывая активацию транскрипционного фактора NF-kb, который обрывается при добавлении антиоксидантов. Но активация NF-kb может обеспечить антиапоптический эффект в развитии инфекционного процесса и приводить к трансформации гепатоцитов.

Развитие воспалительного процесса в печени и презентация вирусных антигенов на поверхности гепатоцитов приводит к активации иммунных реакций, направленных на лизис зараженных клеток. При персистенции вируса постоянная презентация вирусных антигенов активно поддерживает иммунный ответ Т-лимфоцитов, поддерживая деструктивный процесс, в котором участвуют как СD 8⁺, так и CD4⁺ - Т-лимфоциты, определяющие эрадикацию вируса или переход инфекции в стадию персистенции. Иммунный ответ, контролируемый CD4⁺-лимфоцитами, подразделяется на тип 1 (Th-1) и тип 2 (Th-2). Th-2 продуцируют ИЛ-4 и ИЛ-10, синтезирующих специфические антитела, осуществляющие контроль за Th-1 -иммунным ответом.

Функции ИЛ-10 детально исследованы, в связи с анализом природы резистентности к интерферонотерапии. Развитие иммунного ответа, контролируемого ИЛ-10, связано с Th2 -клетками, что сопровождается активной секрецией этими клетками и ИЛ-4, и ИЛ-10. Последний подавляет синтез и ИЛ-1, и ИЛ-6, и ФНО, данное обстоятельство не принимается во внимание при исследовании резистентности к интерферонам 1-го типа при проведении интерферонотерапии, а именно дисбаланс между Th-1и Th-2 ответом, при инфекции, вызванной вирусом гепатита С, ответственен за прогрессивное течение заболевания и отсутствие элиминации возбудителя. Преобладание Th-1-ответа приводит к усилению воспалительно-некротического компонента, активируя фиброз, а сильный Th-2-ответ является основой для развития хронического персистентного инфекционного процесса.

Таким образом, повышенный синтез Th-1 -цитокинов необходим для активной защиты от инфекции, вызванной вирусом гепатита С, а Th-2-цитокины, подавляя иммунные реакции, усиливают возможность перехода острого инфекционного процесса в хронический, при этом, становится очевидным, что оценка типа иммунного ответа является основой не только для прогноза течения заболевания, но и для адекватной терапии.

Понимание негативных функций ИЛ-10 и противостояния вируса гепатита С интерферонотерапии ставит вопрос о поиске других подходов к улучшению лечения гепатита С (разработка селективных ингибиторов ИЛ-10 для повышения эффективности терапии, улучшения качества проводимой терапии с включением в комплекс лечебных мероприятий иммуномодуляторов, модулирующих реакции иммунного ответа, воздействием на иммунокомпетентные клетки с индукцией синтеза цитокинов.

L.Milazzo (2006), не ответившим на терапию интерфероном и рибавирином больным, применял талидомид, модулирующий CD8⁺ лимфоциты, блокирующий ФНО. Автор выявил корреляцию цитолиза и активности ФНО.

Лечение, а особенно хронической формы гепатита С, требует индивидуального подхода, поскольку характер патологического процесса у конкретного пациента определяется возрастом, сопутствующей патологией, длительностью заболевания, генотипом вируса, уровнем «вирусной нагрузки», наличием и выраженностью нежелательных реакций на препараты, связанные с проводимой терапией, что немаловажно по экономическим возможностям больного.

Перспективы применения индукторов интерферона более значительны, чем применение препаратов интерферона, поскольку противовирусная активность индукторов интерферона, совпадает с активностью экзогенных интерферонов, с отсутствием и сведением к минимуму нежелательных реакций, присущих длительной интерферонотерапии, что является весьма привлекательным, поэтому индукторы интерферона, как реактиваторы системы интерферона, начинают постепенно вытеснять препараты рекомбинантного интерферона.

Таблица 4.

Влияние циклоферона на инфекционную активность HCV культуре клеток МТ-4

Антивирусное действие индукторов интерферона реализуется через механизм активации цитокинов, подавляемых при вирусном инфицировании, что подтверждено изучением влияния циклоферона, как наиболее безопасного, хорошо изученного и охарактеризованного препарата, на репродукцию вируса гепатита С и экспрессию м РНК цитокинов в клеточных культурах. В неинфицированных клетках присутствует мРНК всех исследованных цитокинов, за исключением ИЛ8. В инфицированных HСV клетках ингибируется активность альфа/гамма-ИФН, ИЛ-2,-4,-6, также заметно (до 11.5 lg) нарастают титры вируса. Обработка инфицированных клеток циклофероном приводит к восстановлению активности мРНК цитокинов на фоне ингибиции вируса (табл.4.).

Следовательно, антивирусное действие циклоферона реализуется через механизм активации цитокинов, подавляемых при вирусном инфицировании. Результаты исследования мРНК цитокинов в линии клеток выявили конститутивное присутствие мРНК ИФН-альфа, IL-2,-6,-8,-10,-12,-18 и ФНО-альфа. При обработке инфицированных HCV клеток выявились мРНК всех исследованных цитокинов, за исключением ИФН-альфа и ФНО.

Таблица 5.

Исследование цитокинового спектра линии клеток человека SW-13

Полученные данные подтверждают положение, что при вирусных инфекциях цитокиновый ответ развивается по клеточному типу. Вместе с тем, иммунный ответ при вирусных инфекциях, строго не вписывается в двойственную природу Т-клеточного ответа. Определенную роль играет IL-4, ингибируемый HCV, но эта ингибиция преодолевается циклофероном, обеспечивая подавление инфекционной активности. Циклоферон оказался перспективен для снижения инфекционной активности HCV, поскольку (в 1.9-2.4 раза) подавляет активность вируса, контролируя гены клеточного и гуморального иммунного ответа.

В связи с этим, целесообразно включение циклоферона в терапию хронического гепатита С, с целью ее совершенствования, уменьшения выраженности побочных эффектов и снижения экономических затрат, связанных с лечением.

Целью включения циклоферона в комплексное лечение явилась оценка эффективности комплекса комбинированной противовирусной терапии больных, страдающих хроническим вирусным гепатитом С, раннее не ответивших на терапию интерфероном и/или рибавирином, а также изучение возможности нивелирования побочных эффектов, возникающих при применении химиотерапевтических средств и интерферонов.

Нами в ходе скрининга отобрано 78 больных, с верифицированным диагнозом «хронического вирусного гепатита С» (в фазе репликации) с 1b-й генотипом HCV. Перерыв, от окончания ранее полученной стандартной терапии, составлял от трех до шести месяцев. Пациенты были лицами мужского пола в возрасте от 18 до 50 лет, их средний возраст составил 32,6 + 11,5 лет. Несмотря на то, что у 15 пациентов длительность инфицирования НСV превышала 5 лет, признаков цирроза печени не было выявлено ни у одного из обследованных.

Включение пациентов в исследование производилось после тщательного клинико-инструментального обследования (с обязательным обследованием функции щитовидной железы), в сыворотке крови которых не обнаруживались маркеры других вирусных гепатитов. У всех наблюдаемых больных методом PCR определялась РНК HCV. Молекулярно-биологическое исследование подтвердило наличие у пациентов 1b генотипа вируса, а стартовый уровень цитолиза (АлАт) превышал уровень нормы не более чем в 2-5 раз.

Больные рандомизированно (с применением «метода конвертов») разделены на 2 группы (по 39 человек): однородные по полу, возрасту, наличию сопутствующих заболеваний и активности патологического процесса.

Больные 1-й группы, получали реаферон (3 млн. МЕ в течение 48 недель, 3 раза в неделю), синтетический аналог нуклеозидов веро-рибавирин (600-1000 мг/сутки в зависимости от массы тела) и дополнительно иммуномодулятор полиоксидоний (один раз в неделю в течение 48 недель).

Больным 2-ой группы назначался реаферон (3 млн. МЕ в течение 48 недель, 3 раза в неделю), синтетический аналог нуклеозидов - веро-рибавирин (600 - 1000 мг/сутки в зависимости от массы тела) и дополнительно циклоферон (12.5% раствор по 4 мл внутримышечно на 1,2,4,6,8 дни, а далее один раз в 3 дня в один день с введением реаферона) в течение 48 недель.

Первичную оценку эффективности лечения с применением «тройных» схем у больных, ранее не ответивших на терапию, проводили через 12 недель лечения. При наличии у пациентов «биохимического» ответа на терапию (снижение АлАт в два и более раз) лечение продолжали до 48 недель. При отсутствии первичного биохимического ответа впервые три месяца терапии больного исключали из исследования.

Сравнительную эффективность терапии проводили спустя 72 недели (от начала лечения). Оценивался биохимический (цитолиз) и вирусологический ответ (отсутствие HCV, определяемое методом PCR).

Клиническая симптоматика у наблюдаемых больных соответствовала течению заболевания. Большинство больных предъявляли жалобы на немотивированную слабость, снижение аппетита, периодически возникающую тошноту (56% и 36% соответственно).

У части больных (7.6-21.0%) наблюдалась головная боль и головокружение. Признаков геморрагического синдрома не было ни у одного больного. Вместе с тем, у 12-16% больных выявлены внепеченочные проявления, в виде телеангиэктазий и сосудистых звездочек. У 15% больных проявления плоского лишая, связывалось с манифестацией хронического гепатита.

Стартовые значения АлАТ, у пациентов обеих групп, превышали нормальные значения в 2- 2,5 раза, и составляли от 90 до 103 ед/л. Уровень билирубина не отличался от значений здоровых лиц. Гематологические показатели пациентов также не выходили за пределы нормальных значений.

Проведение трехмесячного курса лечения показало удовлетворительную переносимость «тройной терапии» у пациентов. При мониторировании нежелательных реакций (табл.3.7), ни у одного из больных, не выявлено серьезных осложнений, которые могли бы послужить основанием для прекращения терапии. Любопытные данные получены при изучении характера нежелательных явлений у больных. При стандартном наборе выявляемых побочных действий (табл.6.) препаратов, заявленных в инструкции по их медицинскому применению, их выраженность и продолжительность были различны. Меньше всего нежелательных реакций на проводимую терапию (0.8, в пересчете на одного больного у пациентов, в схему лечения которых был включен циклоферон).

Выраженность реакций была слабой (+), тогда как у больных второй группы их было 1.8 на одного больного, а выраженность реакций оценена как умеренная (++) и выраженная (+++).Лихорадка, отмечавшаяся практически у всех пациентов, в течение первых 2-3- дней, в последующем исчезала, больные хорошо переносили лечение, что не мешало пациентам вести привычный для них образ жизни. Часть пациентов жаловалось на нарушение сна, наличие кожного зуда, болей в суставах, немотивированной депрессии с элементами агрессивности. Все пациенты в начале терапии отмечали незначительное снижение массы тела, однако у лиц 1-ой группы чаще, чем у пациентов, получавших циклоферон, наблюдалось значительное снижение массы тела (2 пациента за период лечения похудели на 10,0кг, а их вес не восстановился к концу терапии).

Вместе с тем, нежелательные реакции - это лишь субъективные ощущения дискомфорта, тем более, что, применяя терапию в щадящем режиме, ни у одного пациента не выявили нарушений со стороны эндокринной системы, грубой неврологической симптоматики, а также существенных изменений в гемограмме.

Таблица 6.

Характер нежелательных реакций у больных хроническим гепатитом С, получавших противовирусную терапию

Существенным представлялась нам оценка биохимических и вирусологических показателей после окончания трехмесячной терапии: первичная биохимическая ремиссия, в группе больных получавших тройную терапию интерферон + рибавирин + полиоксидоний, получена у 11 (28.2%) больных из 39, а в группе пациентов, получавших интерферон + рибавирин + циклоферон у 18 (46.2%) больных из 39 (табл.7).

Анализ содержания РНК HCV в сыворотке крови показал ее отстуствие, только у 1 пациента, получавшего дополнительно полиоксидоний и у 2 пациентов, получавших циклоферон.

Таблица 7.

Первичный биохимический и вирусологический ответ на терапию

Таким образом, после проведения больным ХГС с генотипом 1b трехмесячного курса «тройной» терапии пациентам, раннее «не ответившим» на стандартную терапию, дальнейшее лечение в течение 36 недель продолжили в первой группе 11 пациентов, а во второй группе 18 пациентов.

К 48-й неделе лечения вирусологический ответ (отрицательная реакция HCV) получен у 4 из 11(36.4%) человек, продолживших лечение [по схеме интерферон+рибавирин+ полиоксидоний], и у 16 (88.9%) из 18 пациентов, получавших терапию [по схеме интерферон+рибавирин+циклоферон].

Диспансерное наблюдение в течение 6 месяцев за больными, получавшими «тройную терапию» показало, что рецидив инфекции (положительная реакция HCV) наблюдался у 2 пациентов в первой группе и у трех пациентов во второй группе, составив соответственно 25% и 20%.

Оптимальный терапевтический эффект получен при применении циклоферона, что нашло подтверждение в биохимическом и вирусологическом ответах (через 72 недели наблюдения) у 66.6, против 27.2% пациентов.

Получен клинический эффект, проявляющийся полным ответом (по PCR и АлАТ) у 38.4% больных, с сохранением устойчивого вирусологического ответа (18 месяцев наблюдения) у 30.7% больных, а биохимического ответа - у 41.0% пациентов, тогда как, у больных группы сравнения, полный ответ выявлен у 10.3% с сохранением устойчивого вирусологического ответа у 7.6%, а биохимического - у 20.5% больных.

Показано позитивное влияние проводимой терапии у больных 2-ой группы, на показатели качества жизни, большинство шкал опросника качества жизни «SF-36» пациентами оценено максимально (колебания от 90 до 100 баллов), что позволяет говорить об удовлетворенности результатами терапии.

Таблица 8.

Эффективность «тройной» терапии больных, страдающих ХВГС

Таблица 9.

Ответ на противовирусную терапию больных с хроническим гепатитом С

Рис. 1.

Генетическая принадлежность HCV-RNA исследуемых больных

Эффективность комбинированных схем противовирусной терапии зависела от исходного состояния интерферонового ответа пациентов.

Таблица 10.

Дата добавления: 2017-02-01; Просмотров: 42; Нарушение авторских прав?; Мы поможем в написании вашей работы!