Цитолитический синдром» как проявление химиотерапии у больных туберкулезом легких

Цитолитический синдром возникает вследствие нарушения целостности печеночных клеток, а главным образом их мембран. Проведена оценка частоты встречаемости и интенсивности гепатотоксических реакций у больных, получающих противотуберкулезную терапию (основной курс) в условиях специализированного стационара. Больным (n=34) определялся фенотип реакции N-ацетилирования по способу Evans'a в модификации Л.Н.Буловской с соавт.(1990г.). Контрольную группу составили 83 человека.

Под наблюдением находилось 34 человека с впервые выявленным туберкулезом органов дыхания. Доминирующей клинической формой был инфильтративный туберкулез легких в фазе распада в возрастной группе лиц до 35 лет (67,7%) при одинаковом соотношении полов. Среди сопутствующих заболеваний, у обследованных больных наблюдались: сахарный диабет второго типа - у 2 человек (5,9%), хронические вирусные гепатиты - у 4 человек (11,8%), язвенная болезнь желудка - у 1 человека (2,9%). У 2-х больных (5,9%) как осложнение основного заболевания установлен экссудативный плеврит. Больные получали специфическую противотуберкулезную терапию по первому или третьему режиму химиотерапии в соответствии с приказом МЗ №109 от 21.03.2003. Больным с полирезистентностью возбудителя (23,5%)после получения результатов бактериологического исследования проводилась коррекция этиотропной терапии (четвертый режим химиотерапии). Лечение проводилось на фоне применения патогенетической терапии.

Показатель N-ацетилирования сульфадимезина равный 30%, является пограничным между фенотипами «медленного» и «быстрого» N-ацетилирования. В контрольной группе число лиц с показателями активности ацетилирования до 30% составило 36 человек (43,4%),а более 30% - 47 пациентов (56,6%), что соответствует известному распределению «медленных» и «быстрых ацетиляторов» в европейской популяции. Клиническая группа, в зависимости от активности ацетилирования, составила 18 человек с уровнем активности N-AT 20.6% и 16 человек с уровнем активности N-AT- 46.0%. Помимо этого, больным (n=25) проводилось генотипическое исследование реакции N-ацетилирования (ДНК-анализ полиморфизмов генов NAT-2 по методике Cascorbi I. Et al., 1996)[11], а также определение ГИНК и его активных производных в моче (Wollenberg C. (1952) в модификации Л.И. Гребенника (1961)). Пациенты распределены на две подгруппы (I и II) с N-ацетилтрансферазной активностью до 30% и более 30%.

Таблица 19.

Сравнительный анализ ацетилирования

* различия между группами достоверны (p <0,001);

** различия между группами достоверны (p <0,05).

Сравнение результатов биохимической активности N-ацетилирования по способу D. Evans'а [в модификации Л.Н. Буловской с соавт. (1990)] и метода C. Wollenberg [в модификации Л.И. Гребенника (1961)] выявило обратную корреляцию между ними: r = - 0,55; p = 0,008 (коэффициент Спирмена).

Метод Волленберга при отрезной точке 0 - «отсутствие ГИНК в моче» - на фоне высокой чувствительности (91% ± 8,3%) при данном наблюдении демонстрирует достаточно низкую специфичность (40% ± 16%). В свою очередь, сопоставление показателя N-ацетилирования сульфадимезина с данными ДНК-анализа полиморфизмов NAT2 продемонстрировало полное соответствие результатов биохимического и генотипического методов типирования реакции N-ацетилирования. При оценке частоты встречаемости и выраженности гепатотоксических реакций у больных клинической группы учитывалась активность ферментов (АлАТ и АсАТ), превышающая максимальный уровень нормы(N)[1]. Исходно часть больных уже имела повышенный уровень активности аминотрансфераз в пределах 2N, что связано с сопутствующим вирусным поражением печени у данной группы больных.

В группе больных(n=18) с «медленным» фенотипом N-ацетилирования гепатотоксические реакции за весь срок наблюдения выявлены у 18 человек (100%). Клинически лекарственное поражение печени протекало типично - чувство тяжести в правом подреберье, тошнота, болезненность в правом подреберье при пальпации. У четверых больных (22,2%)клинических проявлений не наблюдалось, поражение печени было выявлено при плановом биохимическом исследовании. По лабораторным данным у 5(27,8%) больных с гепатотоксичностью повышалась активность только АсАТ. Изолированного повышения АлАТ не наблюдалось. У оставшихся 13(72,2%) пациентов повышалась активность обоих ферментов. При этом первый случай гепатотоксичности зафиксирован уже после 2,5 недель терапии. У четверых из них преобладал рост АлАт,у двух наблюдался рост активности обоих ферментов примерно до одинаковых значений, а у оставшихся семи преобладал рост АсАТ. В группе больных(n=16) с «быстрым» фенотипом N-ацетилирования повышение активности аминотрансфераз наблюдалось у 14 (87,5%) человек. Заболевание протекало с клинической картиной только у двух(14,3%) пациентов. У 4 (28,6%) из них повышалась активность только АсАТ. Изолированного повышения активности АлАТ также не наблюдалось, а у оставшихся 10 (71,4%) больных повышалась активность и АлАТ, и АсАТ, при этом рост второго фермента преобладал в 1,2-3 раза. При сравнительной оценке частоты повышения активности АлАт и АсАТ в группах больных с различными типами N-ацетилирования видно преобладание по частоте пациентов с «медленным» фенотипом, что говорит о многократной повторяемости у них гепатотоксических реакций (табл. 20).

Таблица 20.

Гепатотоксические реакции у больных с различным фенотипом N-ацетилирования

При этом большинство лекарственных поражений печени появляется уже на ранних сроках лечения (1-2 мес.). По мере противотуберкулезного лечения наблюдается постепенное снижение частоты проявлений гепатотоксичности у этой группы больных, что может быть связано с изменением специфической терапии на более щадящую, а также с усилением антиоксидантной и гепатопротективной терапии в ответ на первоначальные проявления цитолиза. По степени выраженности гепатотоксических реакций преобладали пациенты с умеренным повышением активности АлАТ иАсАТ (1-2N), при этом повышение уровня билирубина не отмечено. В то же время наиболее существенная разница по частоте повышения активности трансаминаз наблюдается в группе больных, у которых она составила 2-3N. В этом случае у больных с «быстрым» фенотипом N-ацетилирования повышения активности АлАТ не отмечалось, а повышение активности АсАТ наблюдалось в 2 раза реже, чем при «медленном» фенотипе. Среди «быстрых» ацетиляторов интересен больной П-ло, у которого проявления гепатотоксичности с развернутой клинической картиной наблюдалось уже в конце 1-го месяца терапии.

Результаты определение фенотипа N-ацетилирования (метод Л.Н. Буловской) не совпадают с данными генотипирования и определения активных производных ГИНК в моче. Вероятно, это можно объяснить погрешностью проведения сульфадимезинового теста. Учитывая данные двух других методик, его правильнее считать «медленным» ацетилятором.

При проведении адекватной терапии лекарственных гепатитов исчезновение клинических проявлений и нормализация активности ферментов в обеих исследуемых группах наблюдалась спустя 7-10 дней у 93,8% больных (30 человек из 32). У двух пациентов исчезли клинические проявления с тенденцией к снижению активности ферментов, но их нормализации не наблюдалось, что связано с постоянным злоупотреблением алкоголем данными больными.

Реакция ацетилирования является одной из генетически детерминированных систем детоксикации ксенобиотиков, включая лекарственные препараты. У лиц с «медленным» фенотипом реакции N-ацетилирования наблюдается более длительная циркуляция препаратов в крови, приводящая к патологическому воздействию на органы-мишени. Большинство противотуберкулезных препаратов, являющихся гепатотоксичными, выводятся после первичной детоксикации в печени, что объясняет повышенную частоту лекарственной гепатотоксичности у «медленных» ацетиляторов.

Данный факт подтверждается высокой частотой ототоксичности и лекарственной аллергии у 38.9% больных данной группы.

Нами проведена оценка эффективности терапии туберкулеза у больных с различным фенотипом N-ацетилирования (рис.2). Отмечено более частая тенденция к абациллированию и закрытию полостей распада у больных с «быстрым» фенотипом, что может быть связано с худшей переносимостью противотуберкулезных препаратов при «медленном» фенотипе.

Рисунок 2.

Таблица 21.

Эффективность лечения больных в зависимости от фенотипа N-ацетилирования

Таким образом, у пациентов с «медленным» фенотипом N-ацетилирования чаще развиваются гепатотоксические реакции как осложнение специфической терапии. Они возникают у них в более ранние сроки и неоднократно повторяются на фоне терапии. Наиболее характерными проявлениями лекарственных поражений печени являются: типичная клиническая картина, умеренное повышение активности АлАТ иАсАТ (1-3N), а также быстрая их нормализация при проведении адекватной терапии.

Таким образом, выраженность цитолиза напрямую зависит от фенотипа ацетилирования, в группе «медленных» ацетиляторов преобладают гепатотоксические реакции сповышением активности трансаминаз более 2N, в то же время повышение активности от 1 до 2N одинаково часто встречаются при любом фенотипе. При сравнении результатов определения полиморфизмов генов NAT2, фенотипического определения типа ацетилирования при нагрузке сульфадимезином и определения ГИНК и его активных метаболитов в моче получены однонаправленные результаты, что позволяет использовать данные методики для оценки степени риска лекарственных поражений печени у больных туберкулезом в современных условиях.

[1] * приведены показатели нормы: АлАТ: женщины-до 34 МЕ/л мужчины-до 40 МЕ/л; АсАТ: женщины- до 34МЕ/л мужчины- до 38МЕ/л здесь и далее под N имеется ввиду верхняя граница

Дата добавления: 2017-02-01; Просмотров: 51; Нарушение авторских прав?; Мы поможем в написании вашей работы!