Современные медицинские технологии терапии больных хроническим вирусным гепатитом 2 страница

Наибольшие успехи в терапии хронического гепатита В (ХГВ) получены при проведении интерферонотерапии, но частота стойкого ответа при использовании высоких доз альфа-интерферона не более 30-40%, тогда как, при использовании пегилированных интерферонов выше. Другим из предложенных вариантов комбинированной терапии ХГВ является применение препаратов, модулирующих Т-клеточный иммунитет, показано успешное применение для терапии ХГВ комбинации альфа-интерферона с тимозином.

Нами в многоцентровом сравнительном исследовании изучена эффективность и переносимости комбинированной противовирусной терапии, больных ХГВ, не ответивших на 24 недельный курс ламивудина. В единый протокол лечения включены 260 больных, с верифицированным диагнозом ХГ B. Комбинированную терапию назначали при наличии минимальной или умеренной активности трансаминаз (уровень АлАТ, превышал норму не более чем в 1,5-2 раза) и фазы репликации (выявление ДНК HBV в сыворотке крови методом PCR), а также желания больного.

Полный курс лечения был завершен у 206 пациентов (93,6%).

В соответствии с рандомизацией (использован «метод конвертов») больные хроническим гепатитом В разделены на три группы.

В 1-й группе больных (90 человек) применялся циклоферон [ 12,5% 1 раз в сутки из расчета 5-8 мг/кг веса (у пациента с весом до 50 кг 2,0 мл на введение, более 60 кг 4,0 мл на введение) два дня подряд, а затем 3 раза в неделю (в понедельник, среду, пятницу)] и ламивудин (перорально из расчета 3 мг/кг веса, но не более 100 мг в сутки, ежедневно, длительность курса 24 недели).

2 группа больных (90 человек), получала альфа-интерферон [ (реаферон) (3 млн. МЕ, но не более 6 млн. МЕ 1 раз в сутки 3 раза в неделю (в понедельник, среду и пятницу)] и ламивудин (3 мг/кг веса, но не более 100 мг в сутки, ежедневно), длительность курса 24 недели.

Больные 3 группы (80 человек) получали реаферон по 3 млн. МЕ [но не более 6 млн. МЕ] и циклоферон (12,5% раствор) 5-8 мг/кг веса два дня подряд, а затем 3 раза в неделю (в понедельник, среду, пятницу].

Среди наблюдаемых больных 140 мужчин и 120 женщин в возрасте от 20 до 40 лет (средний возраст 34,6±0,8 лет). Средняя масса тела составила 79,2±12,8 (от 53 до 127) кг. Давность инфицирования, которую определяли от момента появления хотя бы одного фактора риска или перенесенного острого гепатита В составила от 6 месяцев до 5 лет.

Ведущим синдромом был астеновегетативный, проявлялся нарушением сна, утомляемостью, потливостью, снижением аппетита, эмоциональной лабильностью, регистрируемый в 62 - 68% случаев. Диспептический (тошнота, отрыжка, чувство распирания, боли в эпигастрии и правом подреберье, запор и/или понос), выявляемый в 44-50% случаев.

Эти симптомы обусловлены не только поражением печени, но и желчевыводящих путей и гастродуоденальной зоны. Однако самым частым клиническим проявлением было увеличение печени в 85-87% случаев. Печень выступала на 2-5 см из-под реберной дуги. Увеличение селезенки отмечалось не всегда. "Малые" печеночные знаки (телеангиэктазии, пальмарная эритема и др.) регистрировались лишь у части больных.

Таблица 11.

Клиническая симптоматика у наблюдаемых больных

Гиперферментемия регистрировалась у 42% больных и не превышала норму более чем в 1,5-2 раза, что соответствовало минимальной активности трансаминаз, у остальных больных, уровень АЛаТ и АСаТ не превышал норму. В ряде случаев отмечалась билирубинемия, ее уровень превышал норму не более чем в 2 раза, определялась репликация вируса [(ДНК HBV (+)],маркеры вирусного гепатита В [HBsAg (+), HBeAg (+), HBcorAB(+)]. Диспротеинемия с гипергаммаглобулинемией отмечалась у 15-18% больных.

Эффективность лечения оценивалась у 84 человек 1-ой группы, у 78 - второй группы и у 68 человек третьей группы (не учитывались результаты лечения больных с длительностью терапии менее 3-х месяцев).

Стабильным ответом на противовирусное лечение больных ХГ В считали нормализацию АлАТ, в случае регистрации первоначально гиперферментемии, и элиминацию вируса (отрицательная реакция ДНК HBV) через 24 недели комбинированной терапии.

Наблюдение за больными показало, что 57,7% больных, получавших терапию циклофероном и ламивудином, а так же 76,4% больных, лечившиеся интерфероном + циклофероном, обращали внимание на значительное субъективное улучшение самочувствия (повышение работоспособности и исчезновение слабости).

Пациенты, получавшие реаферон + ламивудин, субъективно оценивали терапию негативно (53,3% больных предъявляли жалобы, отмечали ухудшение самочувствия и снижение работоспособности), а всего лишь 22,2% больных, оценивали свое состояние здоровья как не изменившееся.

Показатели цитолиза улучшались вне зависимости от используемого препарата, указывая на уменьшение интенсивности синдрома цитолиза. Исключение составляли 1 больной из второй и 2 больных из третьей группы, у которых сохранялась гиперферментемия до конца терапии. Однако при обследовании больных через 6 месяцев после окончания терапии, нами зарегистрированы биохимические рецидивы у 3-х человек 1-ой группы, у 2-х из второй группы и у 4-х из третьей группы.

Таким образом, любой вариант комбинированной противовирусной терапии приводил к обратному развитию синдрома цитолиза у пациентов, имеющих гиперферментемию, перед началом проведения курса лечения.

Таблица 12.

Эффективность терапии (в%) больных ХГВ противовирусными препаратами

У больных, получавших интерферон + циклоферон, стабильная ремиссия получена у 58,8% больных с сохранением ее до конца курса терапии. Кроме того, у 4 пациентов (5,8%) имела место неполная ремиссия, с отсутствием в сыворотке крови HBeAg при наличии высоких титров HВeAb, но сохранением ДНК HBV. В то же время, через 6 месяцев после окончания лечения, у 10 пациентов (14,7%) возобновилась вирусологическая активность процесса с сохранением нормальных показателей АлАТ, при этом у 6 пациентов, отсутствовал в сыворотке крови HBeAg, сохранялись HВeAb, но выявлялась DNA HBV, а у 4-х оставшихся отмечалось появление и HBeAg и DNA HBV. Вирусологический ответ (снижение ДНК HBV до неопределяемых цифр), после курса терапии ламивудином с циклофероном был ниже, в сравнении с применением ламивудина и реаферона (составив 47,6%, против 50,0%), а ремиссия сохранялась длительно (соответственно у 35,7 и 39,7% больных).

Используемые противовирусные препараты оказывали выраженное действие и на наступление сероконверсии.

Так, элиминация HBeAg с появлением анти-HВeАb выявлялась у 57,1% больных, получавших циклоферон и ламивудин, у 64,1% пациентов, лечившихся интерфероном с ламивудином и у 66,2% больных, в терапию которых включен интерферон с циклофероном.

За время наблюдения (в течение 24 недель после окончания терапии) частота стойкого ответа, с сохранением нормального уровня трансаминаз, отсутствием HBeAg, DNA HBV и появлением HBeAb у наблюдаемых нами больных (1-й, 2-ой и 3-ей групп) составила, соответственно, 39,2, 41, и 45,5%.

Таким образом, лечение закончило 84 человека в 1-ой группе, 78 пациентов 2-ой и 68 больных 3-й группы.

Больные ХГ В удовлетворительно переносили терапию. Нежелательные реакции (табл.3.15) оценивались у больных, включенных в исследование. По медицинским показаниям лечение было прекращено у 3-х человек 1-ой группы (из-за обострений сопутствующей патологии гастродуоденальной системы), у 8 человек 2-ой группы (у 2-х из-за выявленного аутоиммунного тиреоидита, у 3- х из-за цитопенического синдрома и у 3 х человек - из-за наступления депрессии). 4 больных второй группы самостоятельно прекратили лечение раньше срока (из-за снижения массы тела (1 человек), выпадения волос (3 человека).

В третьей группе больных, несмотря на хорошую переносимость интерферона в комбинации с циклофероном, 12 пациентов отказались продолжать курс лечения до ее окончания.

Таблица 13.

Регистрация сероконверсии (HBeAg на анти-Hbe Ab)

у больных, получавших противовирусную терапию

Больные 3 группы, получавшие интерферон с циклофероном, хорошо переносили терапию, нежелательные реакции на фоне лечения регистрировались в 13,75% случаев (у 2 больных экзантема на второй неделе применения препарата, у 4-х пациентов обострение нейродермита и у одного больного обострение хронического эрозивного гастрита, а у 5 человек наблюдалось выпадение волос). Несмотря на незначительные побочные эффекты от терапии 68 больных провели курс лечения полностью, а 12 человек не закончили его.

Больные 2-ой и 3-ей групп наблюдения переносили лечение несколько хуже, побочные реакции регистрировались чаще, чем у больных третьей группы, но они были умеренно выражены и обратимы.

Гриппоподобные явления в виде слабости, усталости, повышения температуры, головокружения, головных и/или суставных болей отмечались, у 71,1% больных 2-й группы, назначение симптоматических корригирующих препаратов позволило купировать эту симптоматику.

У 52 (57,7%) больных 2-й группы, через 3 месяца применения противовирусной терапии, появлялись нарушения со стороны психо-эмоциональной сферы. Чаще встречалась аффективная возбудимость на минимальные раздражители у 47,1% больных, плохой сон и снижение массы тела у 34,4% больных, а так же чувство тревоги в 30,0% случаев, не требующее назначения антидепрессантов. В то же время, у 35,0% больных, лечившихся реафероном и ламивудином, выявлена депрессия, потребовавшая назначение антидепрессантов.

Таблица 14.

Побочные эффекты противовирусной терапии

Нейтропения (менее 0,75× 10⁹/л) отмечалась у одного пациента 2-ой группы, назначение адекватной терапии с временным снижением доз интерферона до 3 млн. МЕ дало возможность избежать отмены препарата и нормализовать показатели крови. У пяти больных 2-ой группы имело место преходящее снижение числа нейтрофилов и тромбоцитов, у трех из них пришлось отменить терапию.

Снижение уровня гемоглобина(менее 100 г/л) наблюдалось у 5 больных из 2-ой группы, использование препаратов железа позволило контролировать это нежелательное явление.

Уровень тиреотропного гормона на фоне лечения, повышался у 9 больных 2-ой группы (10,0%), у 2 пациентов выявлен аутоиммунный тиреоидит, потребовавший отмены терапии.

Среди других побочных эффектов следует остановиться на выпадении волос у 34,4% больных, получавших реаферон с ламивудином. Это особо беспокоило женщин, часть из них отказались от терапии, несмотря на убеждение врачей продолжать лечение. Этот симптом частично купировался применением шампуней с цинком.

Таким образом, эффективность комбинированной терапии с применением интерферона и циклоферона у больных ХГВ, не ответивших ранее на монотерапию ламивудином, позволяет добиться ремиссии у 58.8% больных, указывая на высокий фармакотерапевтический эффект, однако устойчивый биохимический и вирусологический ответ, сохраняется лишь у 44.1% больных. При применении же циклоферона и ламивудина, полная стабильная ремиссия (биохимическая и вирусологическая) была достаточно высокой и наблюдалась в 47,6% случаев, что сопоставимо с применением реаферона и ламивудина.

Проводимая противовирусная терапия оказывала выраженное действие и на частоту наступления сероконверсии. Элиминация HBeAg и появление анти-HВeАb регистрировалась в наблюдаемых нами группах больных в 57,1 - 66,2% случаев, самая высокая у больных, получавших терапию циклофероном и интерфероном.

Необходимо обратить внимание, что у больных, не ответивших ранее на монотерапию ламивудином, и получавших позже различные препараты, мутантные штаммы не возникали, а эффективность терапии, за счет этого, возрастала до 35,7 - 44,1%.

Таким образом, применение комбинированной терапии для лечения больных ХГ В, в частности, ламивудина не только с интерфероном-альфа, но и с циклофероном, перспективное направление в гепатологии.

Целью многоцентрового исследования, результаты которого приведены ниже, явилась оценка эффективности применения циклоферона (таблетированная форма) и ламивудина в виде монотерапии и комбинированной терапии (циклоферон+ламивудин) больных ХВГВ.

В исследовании принимало участие 300 человек. Пациенты разделены на три группы - 1-я группа, пациенты получали только таблетки циклоферона - 100 человек; 2 группа (пациенты, получали только ламивудин) - 100 человек; 3 группа (комбинированная терапия циклофероном и ламивудином) - 100 человек.

Циклоферон применяли 1 раз в сутки, 3 раза в неделю (понедельник, среда, пятница) из расчета 10-15 мг/кг массы тела (4-6 таблеток на прием). Длительность курса 12 мес.

Ламивудин применяли 1 раз в сутки, ежедневно из расчета 3мг/кг массы тела, но не более 100 мг в сутки. Длительность курса 12 мес.

Основным критерием эффективности терапии являлся устойчивый ответ на отсутствие в сыворотке крови ДНК ВГВ через 6 месяцев после завершения лечения.

Среди лабораторных показателей е часто регистрировалась гиперферментемия (уровень АЛаТ и АСаТ превышал норму в 4,5-8 раз).

У 36-42,0% больных отмечалась билирубинемия, ее уровень не превышал норму более чем в 2 раза. У 11-13,0% больных наблюдалось повышение уровня билирубина за счет неконъюгированной фракции, обусловленной нарушением процесса глюкуронирования.

Выраженность изменений уровней аминотрансфераз и билирубина зависела от степени активности печеночного процесса.

Улучшение состояния при проведении курсов противовирусной терапии отметили практически все пациенты. Так, 29% больных, получавших ламивудин и 45%, получавших циклоферон, сообщили о значительном улучшении самочувствия, но наиболее высоко субъективно оценили больные комбинированную терапию циклофероном и ламивудином (59% больных оценили ее как значительное улучшение).

Таблица 15.

Субъективная оценка эффективности терапии больными ХВГВ

*- (р≤0,001) в сравниваемых группа х

В целом эффективность применения различных схем терапии можно оценить как высокую. Среди обследованных пациентов не было человека, у которого лечение оказалось абсолютно неэффективным. Использование любой схемы терапии сопровождалось рядом положительных результатов: пациенты 1 и 3 групп отмечали более быстрое, чем у больных 2 группы повышение работоспособности и исчезновение слабости. У многих исследуемых сокращались размеры печени (у 22.4 -58.3% больных). В тоже время, более быстрое снижение уровня ферментов (АЛаТ и АСаТ) до нормы регистрировалось не только у больных получавших комбинированную терапию, но и монотерапию циклофероном.

Применение противовирусных препаратов приводит к снижению активности воспалительного процесса в печени. В то же время, более медленная нормализация трансаминаз у больных, получавших ламивудин, по-видимому, связана с отсутствием у противовоспалительного действия на ткань печени.

Таким образом, первичная биохимическая ремиссия регистрировалась в 12,9-24,5% случаев, самый высокий ответ отмечался у больных, получавших комбинированную терапию (24,5%).

Таблица 16.

Эффективность терапии противовирусными препаратами

больных хроническим гепатитом В

*-значения (р≤0,005) отличающиеся от параметров групп сравнения

Стабильная ремиссия получена у 54.08% больных, получавших комбинированную терапию. Вирусологический ответ (снижение ДНК ВГВ до неопределяемых цифр) после курса циклоферона был чуть ниже применения ламивудина (33,3%, против 44,1%). Кроме того, еще у 38 чел. (39,6% больных), получавших циклоферон, отмечалась частичная биохимическая ремиссия с нормализацией трансаминаз во время лечения, лишь у 14,6% больных она была длительной.

В группе больных, получавших ламивудин, частичная биохимическая ремиссия регистрировалась реже, чем вирусологическая (37,6%, против 7,5%), но у 25,8% больных с вирусологической ремиссией возобновлялась репликация вируса через 3-6 месяцев после отмены препарата.

У больных, лечившихся комбинацией ламивудина и циклоферона, неполная ремиссия регистрировалась у 42 (42,8%) человек: из них у 16 - биохимическая, а у 6 вирусологическая ремиссия, которая сохранялась в течение 6 месяцев после отмены препаратов (табл.17).

Таблица 17.

Частота неполной ремиссии у больных ХВГВ

*- значения существенно (р≤0,005) отличающиеся в группе сравнения на данном этапе лечения

**-значения существенно (р≤0,005) отличающиеся от параметров до лечения в данной группе

В целом препараты хорошо переносились и давали минимальные побочные эффекты. В данном исследовании нежелательные реакции на фоне лечения противовирусными препаратами были зафиксированы у 2 пациентов, получавших циклоферон (2,08%), у 4 человек принимавших ламивудин (4,3%) и у 3 больных, лечившихся ламивудином и циклофероном (3,06%).

Наиболее часто встречались обострения сопутствующей соматической патологии, особенно со стороны желудочно-кишечного тракта, исключение составил 1 пациент, у которого на поздних сроках применения ламивудина развилась тромбоцитопения с резким снижением тромбоцитов, потребовавшая отмены препарата и назначения специфической терапии. Других побочных эффектов со стороны периферической крови нами зарегистрировано не было.

Основной причиной низкой эффективности ламивудина, по-видимому, является отсутствие возможности у препарата убрать, существовавшую до начала лечения, ДНК или, возникающую во время терапии, вирусную резистентность, путем селекции мутантов по YMDD-мутации в ВГВ-полимеразе. Следствием этих процессов является возобновление репликации вируса и повышение АЛаТ, несмотря на продолжающуюся терапию. В то же время, ведение пациентов с возникшей мутацией неоднозначно. Некоторые специалисты предпочитают продолжение терапии даже после формирования резистентности с целью поддержания более низкого уровня ДНК ВГВ, АЛаТ и гистологического улучшения, а также реактивации дикого штамма ВГВ.

Другие считают, что продолжение лечения пациентов с наступившей резистентностью к ламивудину не эффективно. Ведение этих больных остается спорным.

Таблица 18.

Частота (в%) появления мутантных вирусов у больных ХВГ В

* - значения существенно (р≤0,005) отличающиеся в группе сравнения на данном этапе лечения

Мутация в pre C-зоне HBV регистрировалась у 8 человек, YMDD-мутации в ВГВ-полимеразе у 44 больных (табл. 18), причем 6 больным пришлось отменить терапию. В то же время, необходимо обратить внимание, что у больных, получавших циклоферон, мутантные вирусы не возникали, а применение комбинированной терапии снижало их появление до 14%, эффективность же терапии за счет этого возрастала до 54,08%.

Таким образом, показана клиническая эффективность препаратов циклоферон и ламивудин при терапии больных ХВГВ.

Циклоферон (в дозе 15 мг/кг массы) при длительном применении (в течение 12 месяцев) не вызывал побочных и аллергических реакций как в виде монотерапии, так и в комбинации с ламивудином, обеспечивая стабильную ремиссию у 54,08% больных с отсутствием формирования резистентности к ламивудину и появления мутантных вирусов.

В целом рациональная фармакотерапия вирусных гепатитов остается очень сложной задачей. Наиболее эффективными остаются препараты интерферона и, его индукторы, особенно при комбинированной терапии с рибавирином при ХВГС и ламивудином при ХВГВ.

Дата добавления: 2017-02-01; Просмотров: 38; Нарушение авторских прав?; Мы поможем в написании вашей работы!