Средства, действующие в области адренергических синапсов

Адренергические синапсы располагаются в органах, получающих постганглионарную симпатическую иннервацию. Синапс представляет собой контакт окончания адренергического нерва с клеткой рабочего органа. Здесь посредством медиатора (нейротрансмиттера) осуществляется передача импульсов с симпатического нерва на орган.

В адренергическом синапсе, как и в холинергическом, различают пресинаптическую мембрану, которая представляет собой поверхность нервного окончания, синаптическую щель и постсинаптическую мембрану — поверхность клеток рабочего органа.

Передача импульса через адренергический синапс осуществляется с помощью медиатора норадреналина. Он синтезируется в аксоплазме симпатических нервных волокон из аминокислоты тирозина, которая превращается вначале в ДОФА, затем в дофамин, а он гидроксилируется в норадреналин. 10-20% медиатора располагается в области пресинаптической мембраны в свободном виде. Его количество регулируется ферментом МАО-азой. Основные запасы медиатора норадреналина (80%) сохраняются в нервных окончаниях в везикулах разных размеров в связанном состоянии с белками, АТФ, АДФ. Прочно связанный медиатор размещается в больших (80-120 нм) везикулах. Их всего 4-5%. В них осуществляется заключительный этап синтеза медиатора. Лабильно связанный медиатор, составляющий основную массу норадреналина, располагается в малых (40-50 нм) везикулах. Они размещены вблизи пресинаптической мембраны. Из них медиатор выделяется в синаптическую щель под влиянием нервного импульса. При этом везикулы подтягиваются к мембране, в ней образуются отверстия, везикулы вскрываются (зкзоцитоз) и медиатор попадает в синаптическую щель. В механизме экзоцитоза важную роль играет кальций. Он активирует кальмодулин сократительных нитей, которые подтягивают везикулы к мембране и образуют в мембране отверстия. В процессе экзоцитоза играет роль также специальный белок синексин, который изменяет свойства мембраны. Медиатор, выброшенный в синаптическую щель в большом количестве, реагирует с адренорецепторами (адренореактивными структурами), расположенными в постсинаптической мембране синапсов.

Адренорецепторы представляют собой белковые макромолекулы с рядом активных центров, способных взаимодействовать с медиатором. Взаимодействие медиатора с рецепторами приводит к изменению свойств постсинаптической мембраны, особенно ее проницаемости для ионов, вызывает ток ионов Na из щели в клетку, который, при достижении определенной величины, формирует потенциал действия, что ведет к изменению состояния поляризации мембраны на деполяризацию и проведению импульса через мембраны. Под влиянием последнего в клетках рабочего органа освобождаются специальные нуклеотидсвязывающие белки (G-белки) разных типов. Они активируют ферменты аденилатциклазу, фосфолипазу С и Д, что приводит к высвобождению арахидоновой кислоты, из которой образуются простагландины: простациклин, тромбоксан, лейкотриены, играющие роль местных гормонов. Также происходит активация ионных каналов и Na⁺/H⁺ обменного механизма. Активация ферментов, увеличение Са⁺⁺ в клетке, образование местных гормонов приводит к изменению функции рабочего органа.

Как только импульс прошел через синапс, 80% медиатора возвращается из синаптической щели обратно в везикулы пресинаптической мембраны (механизм обратного захвата). Этот механизм может быть активным, направленным против градиента концентрации. В этом случае он носит название нейронального захвата и осуществляется с помощью специального переносчика, который работает по принципу K⁺/Na⁺ —насоса. Перенос медиатора может быть и пассивным (экстранейрональный захват). Часть медиатора норадреналина (20%) инактивируется в клетках постсинаптической мембраны ферментом КОМТ.

Основная масса адренорецепторов размещена на постсинаптических мембранах адренергических синапсов (т. е. в исполнительных органах). Однако, есть адренорецепторы и в пресинаптических мембранах, т. е. в нервных окончаниях. С их помощью регулируется выброс медиатора в щель. В зависимости от типа рецепторов они увеличивают или уменьшают выброс медиатора в щель, и соответственно этому возбуждают или угнетают функцию органа. Имеются также адренорецепторы, расположенные вне синапсов. Они реагируют с теми катехоламинами, которые циркулируют в крови.

Адренорецепторы неоднородны. Всего их различают 4 типа: a₁, a₂ β₁ β ₂. Каждый из них может иметь свой подтип, например, a₁А, a₁В.

В рабочих органах адренорецепторы размещены неравномерно. Например, в сердце, сосудах, легких, ЖКТ имеются рецепторы нескольких типов, а в селезенке, глазах только одного типа.

Адренорецепторы неодинаково чувствительны к различным фармакологическим агентам. Так, альфа-1 адренорецепторы ( a₁ -АР) возбуждаются норадре-налином и адреналином. Много a₁-АР заложено в периферических сосудах, сосудах кожи и слизистых оболочек, мезентериальных сосудах, в венах, сфинктерах ЖКТ и мочевого пузыря, в матке, капсуле и трабекулах селезенке, радиальной мышце глаза, семенных пузырьках, семявыносящих протоках, в железах ЖКТ и в ЦНС. Некоторое количество их размещено в сердце, бронхах, печени, почках.

При возбуждении a₁-АР функция этих органов усиливается, сосуды суживаются, артериальное давление повышается, мускулатура сокращается секреция желез увеличивается, ЦНС возбуждается, несколько усиливается гликогенолиз и липолиз, но продольная мускулатура ЖКТ расслабляется. a₁-АР размещены в основном в постсинаптических мембранах.

Альфа-2адренорецепторы (a₂-АР) размещаются пресинаптически, пост-синаптически и внесинаптически.

Пресинаптические a₂-АР размещаются по ходу холинергических нервов в ЖКТ, т. е. в пресинаптических мембранах холинергических синапсов. Их возбуждение приводит к задержке (уменьшению) выброса ацетилхолина, что ведет к расслаблению мускулатуры ЖКТ и уменьшению секроции. Пресинаптические a₂-АР находятся также в жировой ткани (их возбуждение угнетает липолиз), в р-клетках поджелудочной железы (их возбуждение ведет к уменьшению секреции инсулина). Возбуждение пресинаптических a₂-АР ЦНС задерживает выброс медиаторов ацетилхолина, серотонина и дофамина в синапсах ЦНС, что ведет к развитию седативного эффекта и аналгезии. a₂-АР избирательно возбуждаются клонидином (клофелином).

Постсинаптические a₂-АР локализуются в понтомедуллярной области ЦНС, особенно в области сосудодвигательного центра, солитарного тракта и центра вагуса. Их возбуждение клонидином вызывает снижение артериального давления и брадикардию.

Внесинаптические a₂-АР находятся в гладкой мускулатуре сосудов (они реагируют на катехоламины крови) и в тромбоцитах (их возбуждение вызывает агрегацию последних).

Бета-1 — адренорецепторы (β₁-AP) локализованы постсинаптически в сердце (при их возбуждении увеличивается сила и частота сокращений миокарда, повышается возбудимость, проводимость, автоматизм, активируется гликогенолиз), в ЖКТ и матке (возбуждение сопроводается расслаблением мускулатуры этих органов), в жировой ткани (усиливается липолиз), в почках (возбуждение сопровождается увеличением секреции ренина). Р,-АР избирательно возбуждаются добу-тамином.

Бета-2 — адренорецепторы (β₂-АР) размещены в основном постсинаптически. Их находят во многих органах: бронхах, матке, сердце, центральных сосудах, скелетных мышцах, почках, печени, жировой ткани, в ЖКТ, слизистых железах, щитовидной железе. Возбуждение β₂-АР ведет к расширению бронхов, расслаблению матки, мускулатуры ЖКТ, к усилению работы сердца, увеличению секреции ренина, инсулина, гормонов, активации гликогенолиза и липолиза, усилению работоспособности скелетных мышц. β₂-АР избирательно возбуждаются сальбутамолом и фенотеролом.

Пресинаптические β₂-АР размещены в окончаниях симпатических нервов. При их возбуждении увеличивается выброс медиатора в синаптическую щель.

В общем, при возбуждении β-АР функция гладкомышечных органов угнетается, а работа сердца, скелетных мышц резко усиливается, стимулируются все обменные процессы, усиливается гликогенолиз в печени и развивается гипергликемия, усиливается расщепление гликогена в скелетных мышцах и увеличивается образование энергии, накапливается молочная кислота, усиливается липолиз, повышается основной обмен и резко возрастает потребление кислорода, β₁ и β₂—адренорецепторы возбуждаются изадрином и адреналином.

Усиление работы сердца (кардиотоническое действие) и усиление обменных процессов при возбуждении β-АР наступает от включения универсального адени-латциклазного механизма обмена, когда от активации аденилатциклазы усиливается образование цАМФ, активируются фосфолипазы, что ведет к увеличению количества Са⁺⁺ в кардиомиоцитах, а также активируется фосфорилаза и процессы гликолиза, что ведет к увеличению образования энергии, необходимой для сокращения кардиомиоцитов.

Все лекарственные средства, действующие в области адренергических синапсов, делятся на 2 основных группы.

А. Адреномиметики или адреностимуляторы Это вещества, которые возбуждают адренорецепторы. По механизму возбуждающего действия их подразделяют на две группы:

1. Адреномиметики прямого действия. Они непосредственно возбуждают рецепторы.

2. Адреномиметики непрямого действия или симпатомиметики. Они увеличивают концентрацию медиатора в синаптической щели и действуют через него.

Б. Антиадренергические средства. Они уменьшают влияние адренергического медиатора. По механизму действия также делятся на 2 группы:

1. Адреноблокаторы. Это препараты, которые блокируют рецепторы и тем самым препятствуют действию медиатора.

2. Симпатолитики. Это средства, которые тормозят накопление медиатора в синаптической щели и тем самым уменьшают его возбуждающее действие на рецепторы.

Дата добавления: 2017-02-01; Просмотров: 63; Нарушение авторских прав?; Мы поможем в написании вашей работы!