Катионов подгрупп IАи IIА при 25оС

В отличие от подавляющего большинства других катионов-

комплексообразователей бериллий не даёт с комплексонами хелатных соединений. Координация комплексона осуществляется бериллием только через кислород, азот не координируется, поэтому вклад хелатного эффекта в химическую связь отсутствует и комплекс становится непрочным, легко гидролизуется. Причиной аномального поведения бериллия по отношению к комплексонам является вызываемый им высокий эффект поляризации: ион Be²⁺ слишком сильно стягивает на себя атомы кислорода комплексона, это вызывает существенные искажения в пятичленных хелатных циклах и делает их замыкание энергетически невыгодным. Магний, кальций, стронций и барий проявляют нормальную способность образовывать хелатные циклы с комплексонами. Причём, комплексонаты кальция более устойчивы, чем аналогичные по составу комплексонаты магния (табл.19). Несмотря на электростатическую природу комплексов, на устойчивость комплексонатов влияет не только размер иона металла. С ионной точки зрения самыми прочными должны быть комплексы Be²⁺ и Mg²⁺, но комплексонат бериллия не существует, а комплексонат магния менее устойчив, чем комплексонат кальция. Такая закономерность объясняется тем, что в химии хелатов с ионной связью важен принцип структурного соответствия: центральный ион не должен быть слишком маленьким по размерам и слишком большим по силе поляризующего действия. Сочетание нескольких факторов и приводит к максимальной стабильности хелатного комплекса кальция, а затем в ряду Sr²⁺ - Ba²⁺ из-за ослабления электростатического взаимодействия металл - лиганд устойчивость комплексонатов падает. Таким образом, устойчивость комплексов с монодентатными лигандами падает от Be к Ba, тогда как для более сложных (в частности, полидентатных) лигандов наблюдается более сложное изменение устойчивости, которое зависит от природы донорных атомов и фактора, который можно назвать структурным соответствием. При этом максимальную устойчивость имеет тот элемент, для которого это соответствие особенно велико.

Существуют некоторые лиганды, способность которых к селективному связыванию очень велика. Это - макроциклические лиганды: циклические эфиры, криптанды и некоторые природные ионофоры, чаще всего антибиотики нескольких типов структур и их синтетические аналоги. Например, циклический пептид валиномицин (рис.38 ) – один из самых лучших лигандов, способных к избирательному комплексообразованию с К⁺. В валиномицине наряду с пептидными содержатся и сложноэфирные группы, в образовании которых участвуют α-гидроксикислоты – молочная и α –гидроксиизовалериановая. Циклическая молекула валиномицина построена из трёх идентичных фрагментов, в состав каждого из которых последовательно входят остатки D–валина,

L-молочной кислоты,L-валина и D–гидроксиизовалериановой кислоты.Конформация валиномицина напоминает браслет, внутренняя полость которого точно соответствует ионному радиусу иона калия, который таким образом «защищён» гидрофобной оболочкой валиномицина и легко переносится через мембраны.Антибиотики,подобные валиномицину, вызывают транспорт К⁺ в митохондрии, отсюда термин “ионофор”. Антибиотик актиномицин связывает не К⁺, а Na⁺ . Существуют макроциклические лиганды для дифференциального связывания ионов двухвалентных металлов. Все макроциклические лиганды имеют следующие общие черты: полость для катиона, гидрофобную наружную сторону и гибкую структуру, позволяющую последовательно замещать молекулы воды на металл. Константы образования комплексов с конкретными краун-эфирами от катиона к катиону меняются значительно - они зависят от относительных размеров катиона и полости краун-эфира, то есть, главным образом, от соответствия размера внутренней полости макроциклического лиганда размеру катиона, а не от абсолютной величины иона-комплексообразователя. Для катионов щелочных металлов известна довольно простая зависимость между ионным радиусом и числом атомов кислорода в краун-эфире, обеспечивающем наилучшую посадку:Li⁺(4), Na⁺(5), K⁺(6), Cs⁺(8). Величины констант образования зависят также от природы растворителя и наличия гидрофобных или гидрофильных заместителей в краун-эфире. Наличие гидрофобных группировок благоприятствует связыванию одновалентных катионов по сравнению с двухвалентными, так как двухвалентный катион вследствие большей поляризующей способности с трудом отдаёт молекулы воды. Благодаря этому эффективно можно различать катионы одинакового размера, но различного заряда (например, Na⁺ и Ca²⁺).

На рис.38 представлены некоторые макроциклические эфиры и криптанды:

18=краун=6 [2,2,2]=криптанд

Валиномицин

Рис.38. Макроциклические эфиры и криптанды.

Все циклические эфирные комплексы имеют две стороны: гидрофильную внутреннюю и гидрофобную наружную, что позволяет им растворяться в неводных растворителях. Так например, перманганат калия может быть растворён при добавлении подходящего краун-эфира в бензоле и, следовательно, может быть использован для количественного окисления некоторых органических соединений, например, алкенов в кислоты. Анионы (гидроксид, галогенид и др.), являющиеся сильными нуклеофилами, нерастворимы в гидрофобных растворителях, но с помощью краун-эфиров вещества, содержащие эти анионы, можно перевести в раствор и облегчить проведение нуклеофильных реакций в мягких условиях.

В 80-х годах XXв. были получены фуллерены, являющиеся одной из форм существования в природе углерода. Например, фуллерен С₆₀ представляет собой шарообразную молекулу, поверхность которой состоит из 5- и 6- угольников, образованных атомами углерода. Внутри молекулы полые. Диаметр молекулы С₆₀ близок к 1нм. Фуллерены представляют собой новый тип макроциклических лигандов. При взаимодействии С₆₀ со щелочными металлами получены фуллериды типа К₃С₆₀, которые уже при 18К переходят в сверхпроводящее состояние.

Глава 5. Координационные соединения и медицина

Организмы животных и растений состоят из сложных веществ, включающих в свой состав как неметаллы, так и металлы. Элементный химический состав организмов тесно связан с химическим составом земной коры. Согласно В.И. Вернадскому, в живом организме находятся все элементы таблицы Д.И. Менделеева, но в различных количествах. Школа В.И. Вернадского различает макроэлементы, встречающиеся в организмах в количествах

10⁰-10^-2 %, микроэлементы, содержащиеся в пределах 10^-3-10^-5 %, и ультрамикроэлементы, встречающиеся в количестве <10^-5 %. Макроэлементы составляют около 99% массы организмов.

Кислород, водород, углерод, азот, сера, фосфор входят в состав основных органических веществ, в том числе пептидов и белков, жиров, углеводов, нуклеиновых кислот, гормонов и витаминов, являющихся материальным субстратом и источником энергии живого, а также биорегуляторами обмена веществ.

5.1. Основные биолиганды

В живом организме многие соединения могут быть лигандами координационных соединений. К ним относятся неорганические ионы и нейтральные молекулы, без которых метаболизм, питание и сама жизнь организма невозможна: галогенид-ионы, сульфат-, нитрат-, фосфат-, карбонат- и гидроксил- ионы; H₂O, O₂, CO₂, NH₃. Но основными биолигандами являются органические соединения. Характерной особенностью биолигандов является их полидентатность, следовательно способность образовывать одной молекулой лиганда с данным катионом металла один или несколько хелатных циклов, что приводит к образованию очень прочных координационных соединений (хелатный эффект). Один из важнейших типов биополимерных лигандов – белки. В полипептидных цепях белка содержатся донорные атомы азота и кислорода, которые могут участвовать в образовании хелатных циклов и макроциклических комплексов (рис.39):

Рис.39. Фрагмент пептидной цепи.

Кроме того, к полипептидным цепям через различные функциональные группы могут быть привязаны порфириновые кольца, содержащие четыре пиррольных ядра. Порфириновые металлоциклы содержатся в хлорофилле и гемоглобине.

Полисахариды, в виде которых организм запасает углеводы (крахмал, гликоген), имеют в своём составе донорные кислородные атомы (рис.40) также являются полимерными лигандами:

Рис.40. Фрагмент амилозы.

Другой вид наиболее важных биополимерных лигандов - нуклеиновые кислоты. В полинуклеотидных цепях нуклеотидные звенья связываются через фосфатную группу. Каркас цепи состоит из чередующихся пентозных и фосфатных остатков, а гетероциклические основания являются боковыми группами, присоединёнными к пентозным остаткам. На рис.41 представлен нуклеотид аденозин-5΄- фосфат, 5΄-адениловая кислота:

Рис.41. Аденозин-5΄- фосфат, 5΄-адениловая кислота.

Совершенно ясно, что рибонуклеиновые (РНК) и дезоксирибонуклеиновые (ДНК) кислоты обладают свойствами лигандов: донорные атомы(N и O) имеются во всех фрагментах нуклеиновых кислот.

Кроме белков, полисахаридов и нуклеиновых кислот свойствами лигандов обладают производные фосфорной кислоты (аденозинфосфаты, липиды и др.), различные органические кислоты, насыщенные и ненасыщенные.

5.2. Некоторые основные биометаллы

Многие металлы, которые также входят в состав сложных органических соединений или комплексов, обладающих биологической активностью, являются компонентами белков. Хотя большинство металлов находятся в организме в следовых количествах, они участвуют в различных формах метаболизма, транспорте, синтезе, контроле, а также входят в состав ферментов и необходимы для роста костей. Металл либо является составной частью фермента, либо необходим как активатор фермента. Металл может функционировать как связующий мостик между ферментом и субстратом, находясь в соединении с обоими и удерживая таким образом субстрат около активного центра фермента. В некоторых случаях металл изменяет константу равновесия ферментативной реакции в благоприятную сторону.

Наиболее важными биометаллами являются как s-элементы (Na+,K+,Mg2+,Ca2+), так и d-элементы(Fe2+,Fe3+,Cu2+,Co2+,Zn2+ и др.). Натрий, кальций, магний и калий, образуя менее прочные комплексы, чем d- элементы, являются компонентами, поддерживающими нормальное осмотическое давление биологических жидкостей, создавая условия осмотического градиента между этими жидкостями и клетками, оказывая регулирующее влияние на те или иные ферменты и принимая участие в превращениях белков. В частности, ионы щелочных металлов Na+ и K+ в метаболических процессах образуют координационные соединения с участием макроциклических лигандов. В тканях млекопитающих действует система транспорта ионов калия и натрия (натриевый насос), обеспечивающий необходимое соотношение ионов Na+ и K+ во внеклеточном и внутриклеточном пространстве. Установлено, что ионы калия проникают в клетки против градиента концентрации с помощью фосфатопротеина, который образует с ионами K+ более прочные комплексы (в силу соответствия размеров иона K+ и полости ионофора), чем с ионами Na+. В составе комплекса с фосфатопротеином ион калия проходит через клеточную мембрану. Во внутриклеточном пространстве фосфатопротеин взаимодействует с аденозинтрифосфатом, который образует более прочное соединение с ионами натрия, чем с ионами калия, и выводит ионы Na+ из клетки во внеклеточное пространство.

Железо относится к группк жизненно необходимых элементов. Общее содержание железа в теле человека составляет

~10^-2%. Железо, находящееся в организме человека, можно подразделить на две большие группы: клеточное и внеклеточное. Внутриклеточные соединения железа подразделяют на 4 подгруппы:1) гемопротеиды, основным структурным элементом которых является гем (гемоглобин, миоглобин, цитохромы, каталаза и пероксидаза); 2) железосодержащие ферменты негеминовой группы (сукцинатдегидрогеназа, ацетилкоэнзим А-дегидрогеназа, НАДФ-цитохром С редуктаза и др.); 3) ферритин и гемосидерин внутренних органов; 4) железо, рыхло связанное с белками и другими органическими веществами. К группе внеклеточных соединений железа относятся связывающие железо белки трансферрин и лактоферрин, содержащиеся во внеклеточных жидкостях.

Гем - комплекс протопорфирина с железом является важнейшим хелатным комплексом железа(II) (рис.42):

Рис. 42. Гем.

Этот комплекс является простетической группой гемопротеинов, к которым относятся кислородпереносящие белки (гемоглобин, миоглобин, цитохромы) и некоторые ферменты (каталаза, цитохромоксидаза). В геме четыре атома азота пиррольных колец образуют плоский квадрат, в центре которого находится железо. Гемовая группа присоединяется к белковой части молекулы гемоглобина и миоглобина путём координации гистидинового атома азота белка ионом железа гемовой группы (рис.43):

Рис.43. Схема связи гема с молекулой белка.

Следовательно, в координационную сферу ионов железа входит пять атомов азота (четыре атома азота порфирина, один атом азота белкового гистидина). В отсутствие кислорода шестым лигандом является молекула воды, которая связывается с ионом Fe²⁺ по другую сторону порфиринового кольца и таким образом завершает построение октаэдрического комплекса. Гемоглобин – тетрамерный белок с молекулярной массой 64500. Он состоит из двух идентичных пар субъединиц (α и β), расположенных приблизительно в форме тетраэдра и включает четыре гем-группы. Миоглобин сходен с гемоглобином по строению, но содержит только одну гем-группу. Гемоглобин и миоглобин одинаково связывают кислород при высоком парциальном давлении кислорода, но при падении давления кислорода преимущество в связывании имеет миоглобин. В результате использования кислорода в тканях мышц происходит падение парциального давления кислорода, накопление в мышцах углекислого газа и, как следствие, понижение рН. Это ещё более способствует высвобождению кислорода из гемоглобина и передаче кислорода миоглобину. Когда гемоглобин переходит в дезоксигемоглобин вследствие потери кислорода, железо переходит в высокоспиновое состояние (КЧ=5). Ослабление связи с атомами азота порфирина приводит к выходу атома железа из плоскости кольца порфирина. При присоединении кислорода к гемоглобину образуется низкоспиновый октаэдрический комплекс, железо в котором находится в плоскости порфиринового кольца (КЧ=6). Степень окисления железа, содержащегося в гемоглобине, в процессе переноса кислорода не изменяется и всегда равна +2. Гемоглобин циркулирующих эритроцитов, содержащий около 80% общего количества железа, является основным фондом железа в организме позвоночных.

В крови человека кроме гемоглобина присутствуют и другие белковые гемсодержащие образования на основе железа, например, цитохромы, играющие роль переносчиков электронов. В цитохромах железо имеет координационное число 6. Так же как и в гемоглобине, железо находится в центре порфиринового кольца, но пятым и шестым лигандами служат атом азота гистидина и атом серы метионина, входящих в состав полипептидной цепи белковой части молекулы цитохрома., поэтому железо в цитохроме не связывает молекулярный кислород и роль его при катализе процессов окисления сопряжена с изменением его степени окисления: Fe(II) →Fe(III).

В крови железо переносится в форме комплекса с плазменным белком трансферрином. Трансферрин является транспортным белком, переносящим железо из обломков гемоглобина ретикулоэндотелиальных клеток селезёнки и печени в костный мозг, где на его специальных участках вновь синтезируется гемоглобин. Трансферрин – это гликопротеин с молекулярной массой около 80000. Он состоит из одной полипептидной цепи, свёрнутой так, что она образует два компактных участка, каждый из которых способен связать по одному иону железа (III). Но связывание железа возможно лишь при одновременном связывании аниона. В отсутствие подходящего аниона катион железа не присоединяется к трансферрину. В большинстве случаев в природе для этого используется карбонат.

В тканях железо в основном запасается в виде ферритина. Ферритин является водорастворимым белком, состоящим из 24 одинаковых субъединиц. Они составляют пустотелую сферическую оболочку с внешним диаметром около 12,5нм и диметром полости примерно 7,0нм. Во внутренней полости находится мицеллярное ядро из неорганического комплексного оксогидроксофосфата железа(III) состава (FeO.OH)₈(FeO.OPO₃H₂).Содержание железа в мицелле примерно 57%. Белковую часть пронизывают шесть каналов диаметром около 1,0нм, которые служат для приёма и отдачи железа. Приём железа происходит при каталитическом окислении Fe(II) в Fe(III), а высвобождение – при восстановлении Fe(Ш) до Fe(II). Ферритин в больших количествах содержится в печени, селезёнке и костном мозгу.

Цитохромы – это соединения, принадлежащие к классу гемопротеинов, которые включены в электротранспортную цепь митохондрий и в которых перенос электрона связан с наличием окислительно-восстановительной пары железо(III) – железо(II). Каждый из цитохромов, расположенных в определённой последовательности в дыхательной цепи, находясь в форме [Fe(III)], присоединяет один электрон и переходит в форму [Fe(II)]. Лучше всего среди цитохромов изучен цитохром с. Цитохром с содержит гемогруппу, связанную с белком (мол. масса 12500) через тиоэфирные мостики.

Каталазы катализируют диспропорционирование пероксида водорода, образующегося при неполном восстановлении кислорода до воды и молекулярного кислорода. Каталаза – это фермент, имеющий молекулярную массу около 240000, сформирован из четырёх одинаковых субъединиц, каждая из которых содержит одну группу гема с высокоспиновым железом(III).

Медь является незаменимым микроэлементом, необходимым для нормальной жизнедеятельности человека, животных и растений. Входя в состав гормонов, медь влияет на рост, развитие, воспроизведение, обмен, фагоцитарную активность лейкоцитов. Соединения меди занимают второе после соединений железа место в качестве катализаторов окислительно-восстановительных процессов. Электронпереносящие простетические группы цитохромоксидазы наряду с железом содержат также медь, которая играет важную роль в каталитической активности этого фермента. Атомы меди в цитохромоксидазе подвергаются циклическим изменениям Cu(II) – Cu(I) и таким образом участвуют в переносе электронов, акцептором которых служит кислород. Белки животных и растительных организмов имеют высокое сродство к ионам меди. Главным медь- содержащим белком плазмы крови является церулоплазмин. Порфириновые соединения меди служат звеном при образовании гемоглобина. Медь входит в структуру эритроцитов и в состав нуклеопротеидных комплексов, играющих исключительную роль в синтезе гемоглобина. Медь, наряду с цинком входит в состав фермента супероксиддисмутазы, которая катализирует диспропорционирование супероксид-иона O₂^- до кислорода и пероксида водорода, который, в свою очередь, разлагается каталазой. Геометрия окружения меди – искажённая плоскоквадратная с четырьмя имидазольными лигандами от четырёх молекул гистидина. Ион цинка находится в тетраэдрическом окружении с тремя азотными донорами трёх молекул гистидина и одним кислородным донором от аспарагиновой кислоты. Одна молекула гистидина является общим для обоих металлов лигандов, и его имидазол оказывается поэтому мостиком (рис.44):

Рис.44. Связь между медью и цинком в супероксиддисмутазе.

Медь является компонентом аскорбиноксидазы, катализирующей окисление аскорбиновой кислоты. В свободном состоянии ионы меди обладают окислительным действием подобно оксидазе, каталазе и пероксидазе. Особенно высокая биологическая активность её как окислителя проявляется в соединении с белками.

Кобальт(III) входит в корриновую циклическую систему витамина В₁₂, которая по химическому строению сходна с порфириновой циклической системой гема и гемопротеинов. Ион Со(III) связан с четырьмя лежащими в одной плоскости атомами азота пиррольных колец, а пятым и шестым лигандами служат цианид-ион и атом азота гетероцикла бензимидазола (рис.45). Витамин В₁₂ необходим для нормального кроветворения.

Рис.45. Витамин В₁₂(цианкобаламин).

Гемопоэтическое действие кобальта эффективно, если в организме имеются достаточные запасы железа и меди. Металлоорганические комплексы кобальта являются мощным стимулятором гемопоэза. Влияние кобальта на организм не ограничивается только гемопоэзом. Он связан с деятельностью ферментов,витаминов,гормонов и оказывает влияние на белковый, жировой и углеводный обмен. Например, в глицилглицин-дипептидазе кобальт образует хелатное соединение с тремя группами фермента, в результате получается фермент-субстратный комплекс (рис.46):

Рис.46. Схема фермент-субстратного комплекса глицилглицин-дипептидазы.

Данный фермент действует только на пептиды и не действует на эфиры аминокислот, поэтому на схеме показано, что во взаимодействии участвует NH-группа пептидной связи.

Цинк связан с ферментами, гормонами и витаминами. Таким образом, цинк значительно влияет на основные жизненные процессы: кроветворение, размножение, рост и развитие организма, обмен углеводов, белков и жиров, окислительно-восстановительные реакции, энергетический обмен. В крови цинк находится в виде комплексов с белками и лишь ничтожная часть в акваформе (менее 0,01%). Транспорт цинка в крови осуществляется в виде комплексов с α- и γ–глобулинами. Почти весь цинк в эритроцитах находится в составе карбоангидразы. Цинк, находящийся в органах и тканях, легко соединяется с аминокислотами, нуклеиновыми кислотами, пуриновыми основаниями и белками. Среди содержащих цинк белков большинство составляют ферменты. В организме человека содержится несколько десятков цинксодержащих ферментов, таких, как алкогольдегидрогеназа,ДНК- и РНК-полимеразы, карбоангидраза и карбоксипептидаза. Например, карбоангидраза, которая содержится в красных кровяных тельцах, примерно в миллион раз ускоряет реакцию:

СО₂+ ОН^- = НСО₃^- (как прямую, так и обратную).Карбоангидраза состоит из больших белковых молекул с молекулярной массой 430000. В одной молекуле фермента содержится только один ион Zn²⁺, который находится вблизи центра полости карбоангидразы. Координационный полиэдр комплекса представляет собой искажённый тетраэдр. Три положения занимают донорные атомы азота из имидазольных групп гистидина, четвёртое координационное место занято молекулой H₂O или ионом OH^-. Установлено, что введение в координационную сферу иона Zn²⁺ таких лигандов, как ионы CN^-, N₃^-, образующих более прочную связь ионом цинка, чем HCO₃^-,H₂O или OH^-, приводит к ингибированию синтеза и распада HCO₃^-, что приводит к нарушению нормального состояния организма.

Ион цинка в карбоксипептидазе, так же как в карбоангидразе, находится в полости активного центра фермента, но только два места в его координационной сфере заняты азотом имидазольных остатков гистидина. Третье координационное место занято кислородом глутамина, четвёртое место принадлежит молекуле воды. В карбоксипептидазе цинк образует хелатное соединение с двумя группами ферментов. Структура подобного фермент-субстратного комплекса представлена на рис.47. Предполагается, что ион цинка, координируя атом кислорода карбонила пептидной цепи, ослабляет связь C-N в пептидной цепи, что облегчает её разрыв, сопровождающийся гидролизом. Карбоксипептидаза действует на некоторые сложные эфиры со свободной концевой карбоксильной группой, и, следовательно, для её действия NH- группа не является необходимой. На схеме (рис.47) показано образование хелатной связи с кислородом карбонила.

Рис.47. Схема фермент-субстратного комплекса

карбоксипептидазы.

Ряд нефлавопротеидных дегидрогеназ, в частности алькогольдегидрогеназа и глутаматдегидрогеназа, содержат цинк. Цинк входит как составная часть в структуре молекулы фермента. В каждом активном центре имеется один атом цинка. Вследствие этого число атомов цинка равно числу молекул НАД, связываемых молекулой фермента. Алкогольдегидрогеназа печени (молекулярная масса 84000) содержит 2 атома цинка и связывает 2 молекулы НАД. Удаление цинка вызывает как у алкогольдегидрогеназы, так и у глутаматдегидрогеназы не только инактивацию, но также диссоциацию белковой части фермента на субъединицы. Цинк, связываясь с донорными атомами азота, серы и кислорода НАД, соединений, которые служат субстратами ферментов, связывает субстраты с активным центром или белковые субъединицы друг с другом.

5.3. Избыток и недостаток металлов-микроэлементов

Влияние взаимодействия между металлами и лигандами неоднозначно. Контроль концентрации свободных ионов металлов в живых организмах осуществляется в основном определёнными белками и гормонами. При нарушении ионного баланса в системе наступают расстройства. С другой стороны, взаимоотношения между ионами металлов и связывающими их веществами настолько тесны, что заболевания, вызванные металлсвязывающими агентами, могут проявляться как в результате повышенного, так и пониженного по сравнению с нормальным содержанием ионов металлов. Многие заболевания, как оказалось, связаны с изменением концентрации микроэлементов в важных жидкостях и тканях организма. Таким образом, исследование жидкостей и тканей организма на наличие микроэлементов, а также в какой форме они находятся, является важным диагностическим тестом.

В клинике наблюдается как дефицит ионов металлов, так и дисбаланс металлов, возникший в результате дисфункции контрольных систем организма. Наиболее известный пример дефицита микроэлементов - железодефицитная анемия. При её развитии эритроциты крови содержат гемоглобина меньше нормы. Анемию лечат сульфатом железа(II), с периодическим добавлением аскорбиновой кислоты для связывания железа. Хелатирующие комплексы используются для замедления высвобождения железа и во избежание токсического эффекта созданных концентраций железа. Дефицит цинка у растущего организма выражается в потере аппетита, нарушениях в скелете и оволосении, повреждениях кожи, ингибировании полового созревания. Необычное и довольно редкое проявление недостаточности цинка у отдельных людей состоит в нарушении восприятия вкуса и запахов. Некоторые запахи искажаются до такой степени, что обыкновенная пища или кулинарные запахи кажутся отвратительными, в результате чего у человека возникает отвращение к пище и как следствие наблюдается сильное похудание. Недостаточность цинка может быть обусловлена потреблением хлебных продуктов из частично очищенной муки, которая содержит большое количество фитата (рис.48):

Рис.48. Фитат.

Цинк образует очень прочный комплекс с фитатом, затрудняя тем самым его всасывание кишечником.

Значительная часть меди плазмы находится в виде церулоплазмина, в то время как в клетке медь связывается с металлотионеином, полинуклеотидами и другими белками. Большой расход меди в организме ведёт к её дефициту и неблагоприятен для человека. Прогрессирующее заболевание мозга у детей (синдром Менкеса) связано с дефицитом меди, так как при этом заболевании в ткани мозга не хватает медь- содержащего фермента цитохром с-оксидазы и количество меди сыворотки и церулоплазмина ниже нормы. Некоторое улучшение в состоянии этих пациентов было получено за счёт введения меди. При некоторых инфекционных заболеваниях (туберкулёз лёгких, инфекционный гепатит и др.) происходит закономерное нарастание содержания меди в крови в результате перехода её из тканевого депо. В данном случае белковые соединения меди, в частности, участвуют в окислении токсинов. При болезни Вильсона содержание меди увеличивается в 100 раз по сравнению с нормой. Медь обнаруживается во многих тканях, но особенно её много в печени, мозге и почках. Уменьшение клинической симптоматики может быть достигнуто использованием хелатирующих агентов (например,Na₂CaЭДТА), выводящих излишки запасов меди. При болезни Вильсона нарушается синтез апоцерулоплазмина таким образом, что медь не может связываться с белками и начинает откладываться в других местах. Повышенные концентрации меди в крови встречаются при таких заболеваниях, как лейкемия, лимфома, ревматоидный артрит, цирроз, нефрит и др. Высокий уровень меди может быть связан с различными явлениями, и обнаружение высоких концентраций меди сыворотки представляет диагностическую ценность, естественно при одновременном рассмотрении с данными других исследований. Анализ концентрации ионов меди можно проводить для оценки эффективности лечения, так как уровень меди прямо пропорцианален тяжести заболевания. Кроме того, повышение уровня меди сыворотки наступает раньше клинических проявлений.

5.4. Хелатотерапия

Ионы металлов, имеющие биологическое значение (Na⁺,K⁺,Fe³⁺,Fe²⁺,Cu²⁺,Zn²⁺ и др.), являются, в основном, жёсткими кислотами Льюиса или примыкают к жёстким. Важнейшие компоненты клетки и те группы в них, которые выступают как потенциально связывающие группы, относятся к жёстким основаниям. Таким образом, живая система является жёсткой. Наоборот, токсичные ионы металлов окружающей среды чаще всего являются ионами мягких тяжёлых металлов и металлоидов, играющих весьма скромные биологические роли. Попадание их в организм зачастую грозит серьёзными неприятностями, так как они очень прочно связываются с биологическими макромолекулами. Среди токсичных веществ можно отметить соединения мышьяка, кадмия, ртути и свинца. Хотя ион цинка является одним из важнейших биометаллов, слишком высокое содержание его в тканях оказывает канцерогенное действие. Ионы мягких металлов способны образовывать прочные связи с различными биологически активными центрами, предпочтительно с серосодержащими лигандами. Часто они вытесняют естественные ионы и ингибируют металлоферменты.

Большинство способов лечения отравлений металлами подразумевает использование хелатирующих агентов с целью образования и быстрого выведения растворимых и нетоксичных комплексов. Хелатирующий агент металла должен достаточно прочно связывать металл, чтобы конкурировать с биологическими лигандами, и обладать селективностью. В случае недостаточной селективности или её отсутствия могут быть вредные побочные эффекты, заключающиеся в выведении других металлов, в частности, кальция и цинка. Кроме того, лиганд сам по себе не должен быть токсичным.

Для лечения отравления люизитом ClCH=CHAsCl₂ во время первой мировой войны был создан лиганд БАЛ (британский антилюизит) (рис.49). Действие люизита основывается на связывании –SH- групп ферментов, но БАЛ ещё прочнее связывает мышьяк и поэтому может выводить его.

а) б)

Рис.49. БАЛ (а) и «унитиол» (б).

В нашей стране используется похожий препарат «унитиол»(рис.49).«Унитиол» является хорошо растворимой солью и с успехом применяется при отравлениях мышьяком, ртутью, кадмием, титаном, таллием, висмутом и другими металлами, относящимися к так называемым тиоловым ядам, т.е. веществам, способным вступать во взаимодействие с сульфгидрильными (тиоловыми) группами ферментных белков. Например, с кадмием «унитиол» образует комплекс, в котором у кадмия реализуется координационное число 4:

БАЛ и унитиол применяются также и при лечении гепатоцеребральной дистрофии, связанной с нарушением обмена меди в организме. Сравнительно с БАЛ унитиол менее токсичен, лучше растворим в воде, что создаёт большие удобства для применения и обеспечивает более быстрое всасывание.

При лечении отравлений металлами, в особенности, свинцом, широко используется ЭДТА- этилендиаминтетрауксусную кислоту, чаще всего в виде натриевой соли Na₂ЭДТА (рис.50):

Рис.50. Na₂ЭДТА.

Соли ЭДТА-комплексонаты образуются за счёт взаимодействия ионов металлов и протонов СООН-групп, а также за счёт донорно-акцепторного взаимодействия азота комплексона и ионов металлов. Комплексонаты в большинстве своём хорошо растворимы в воде и характеризуются большими константами устойчивости. Высокая устойчивость комплексонатов объясняется тем, что при их образовании замыкаются два, три или более хелатных цикла, как, например, в случае комплекса меди (рис.51):

Рис.51. Комплексонат меди.

Динатриевая соль ЭДТА (трилон Б) способна образовывать комплексонаты с различными металлами, в том числе с ионом кальция. Это даёт возможность применять её при заболеваниях, связанных с избыточным отложением солей кальция (мочекаменная болезнь, катаракта).

При острых и хронических отравлениях тяжёлыми и редкоземельными металлами и их соединениями (свинцом, кадмием, ртутью, кобальтом, ураном, иттрием, церием и др.) используют тетацин-кальций (кальций динатриевую соль этилендиамино-

тетрауксусной кислоты), которую используют для предотвращения вымывания кальция из скелета. Комплексонат кальция образует более прочные комплексы с ионами этих металлов, чем комплексы этих ионов с серосодержащими группами белков, ферментов. Ионы этих элементов вытесняют кальций, так как образуют более прочные связи с кислородом и азотом комплексона, чем кальций:

Hg²⁺ + [CaЭДТА] = Ca²⁺ + [HgЭДТА].

Высокую комплексообразующую активность в отношении ионов металлов (главным образом, меди, ртути, свинца и железа) проявляет пеницилламин (D-3,3-диметилцистеин):

Образующиеся комплексы растворимы в воде и выводятся почками. Пеницилламин особенно эффективно удаляет избыток ионов меди - более эффективно, чем унитиол. Пеницилламин широко используют при лечении заболеваний, связанных с увеличением концентрации меди в организме, в частности, болезни Вильсона, при которой содержание меди увеличивается в 100 раз по сравнению с нормой.

Некоторые криптанды демонстрируют исключительно высокую селективность к определённым катионам. Так, криптанд:

способен в присутствии Zn²⁺и Ca²⁺ с очень высокой селективностью(~10⁶) связывать Cd²⁺. Этот криптанд эффективно удаляет также свинец, радионуклиды стронция и радия.

При остром отравлении препаратами железа, гемохроматозе и гемосидерозе используют дефероксамин:

(N-[5-{-[(5-аминопентил)оксикарбамоил]пропионамидо}пентил]-3-{N-оксиацетамидо)пентил]карбамоил}–пропионгидроксамовая кислота) N, который образует комплексное соединение с железом (рис.52).

Дефероксамин способствует удалению железа из железосодержащих белков (ферритина и гемосидерина), но не из гемоглобина и железосодержащих ферментов.

Рис.52. Комплекс железа с дефероксамином.

5.5. Лекарственные препараты в качестве лигандов

Многие лекарственные препараты действуют в организме как хелатирующие агенты. Оксин(8-оксихинолин) способен образовывать хелатный комплекс с Fe³⁺ (рис.53) и обладает противогрибковым и антибактериальным действием.

Следует отметить, что по отдельности ни лиганд, ни ион железа не обладают лекарственным действием. 8-оксихинолин способен образовывать хелатный комплекс с Fe³⁺ и обладает противогрибковым и антибактериальным действием.

Рис.53. Внутрикомплексное соединение 8-оксихинолина

и железа.

В отдельности, ни лиганд, ни Fe³⁺, не обладают лекарственным действием, но очень эффективны вместе, особенно при молярном соотношении 1:1.Комплекс состава 3:1 легко проникает сквозь клеточную мембрану, благодаря своей гидрофобности. Координационно ненасыщенные и заряженные комплексы состава 2:1 и 1:1 слишком прочно связываются с мембраной. После попадания в клетку комплекс распадается на комплексы 2:1 и 1:1. Металл оказывается необходимым, чтобы оксин мог войти в клетку.

Производные 8-оксихинолина, в частности энтеросептол (5-хлор-7-иод-8-гидроксихинолин), хинозол(8-оксинолина сульфат) используются как противомикробные средства для лечения кишечных заболевания. Их действие основано на связывании ионов Со²⁺, необходимых для жизнедеятельности бактерий.

Неплохими лигандами in vitro являются аспирин и амфетамин (рис.54).

Но in vivo хелатирующий агент конкурирует за ион металла с большим количеством других лигандов. С другой стороны, существуют хорошо известные случаи, когда лечебное действие соединения может быть приписано контролю или ингибированию фермента посредством хелатирования иона металла.

а) б)

Рис.54. Аспирин (а) и амфетамин (б).

Примером этого может служить дисульфирам (тетраэтилтиурамдисульфид) (рис.55), использующийся при лечении хронического алкоголизма. Препарат ингибирует фермент альдегидоксидазу, в состав простетической группы которой входит молибден, и метаболизм этанола прерывается на стадии образования ацетальдегида, что приводит к неприятным ощущениям и создаёт непероносимость алкоголя при дальнейшем его употреблении.

Рис.55. Дисульфирам.

Образование комплекса с ионом металла может привести к образованию нейтральной жирорастворимой частицы, способной проникать через клеточные мембраны. Ион металла, таким образом, действует как переносчик лекарственного вещества.

Большой ряд противомикробных препаратов также являются прекрасными лигандами. Применение тетрациклинов (рис.56) влияет на коагуляцию крови благодаря их высокому сродству к Ca²⁺, что приводит к ингибированию каскадного механизма, в работе которого принимает участие ряд белков, в нормальном состоянии присутствующих в крови в неактивной форме или в форме предшественников. При необходимости образования сгустка начинается согласованная активация этих ферментов.

Рис.56. Тетрациклин.

Существует корреляция между антибактериальными свойствами антибиотика и способностью образовывать стабильные хелатные комплексы с ионами кальция. У активных тетрациклинов аналогичная корреляция наблюдается со способностью давать комплексы состава 2:1 с Cu²⁺, Ni²⁺, Zn²⁺. Избыточные количества ионов металлов ингибируют действие тетрациклинов. В калиевой соли окситетрациклина К⁺ хелатирован кислородными донорами. В настоящее время считается, что действие тетрациклинов направлено на рибосомы бактериальных клеток и приводит к ингибированию синтеза белка. Так как ионы металлов вследствие образования комплексов с тетрациклинами и переноса нейтральных комплексов через клеточную стенку могут увеличивать токсичность лекарственного препарата, считается, что основной мишенью тетрациклинов является Mg²⁺, необходимый для стабилизации и функционирования рибосом. Так, ингибирование роста E.coli тетрациклинами снимается при добавлении больших количеств магния.

Противотуберкулёзный препарат изониазид (рис.57) оказывает лечебный эффект, воздействуя на метаболизм палочки Коха. Хелатный комплекс препарата вновь оказывается более активным, так как комплекс становится более жирорастворимым, чем исходный препарат.

Рис.57. Изониазид.

При лечении психических расстройств уже давно используют соли лития. Литий способен легко проникать сквозь все мембраны и поэтому имеет доступ ко многим жизненно важным центрам и в ряде случаев вмешивается в метаболизм Na⁺,K⁺,Mg²⁺,Ca²⁺. Существование диагонального сходства между Li⁺ и Mg²⁺предполагает между ними конкуренцию за центры связывания Mg²⁺. Во время лечения литием приблизительные концентрации катионов в цитоплазме клетки следующие (моль/л):

Li⁺(10^-3), Na⁺(10^-2), Mg²⁺(10^-3), Ca²⁺(10^-7). Концентрация АТФ-важного лиганда для всех этих катионов составляет 10^-3 моль/л. Катионы натрия,калия,кальция и магния более прочно связываются с лигандами, подобными АТФ, эффективная конкуренция их уменьшается и Li⁺ становится способным конкурировать с ними за другие биологически важные лиганды, в результате на долю лития будет приходиться 20-30% центров связывания, что достаточно для влияния на ряд биологических процессов.

5.6. Координационные соединения металлов как

Дата добавления: 2017-02-01; Просмотров: 99; Нарушение авторских прав?; Мы поможем в написании вашей работы!